Edição genética contra colesterol alto: tratamento com CRISPR reduz LDL em até 53% e pode durar a vida inteira

“Trata-se de uma mutação oriundo que oferece proteção contra doenças cardiovasculares”, disse o Dr. Steven Nissen, que ocupa a Cátedra Lewis e Patricia Dickey em Medicina Cardiovascular na Cleveland Clinic. “E agora que a CRISPR está disponível, temos a capacidade de modificar os genes de outras pessoas para que elas também possam ter essa proteção.”

O que o estudo mostrou

O estudo piloto envolveu unicamente 15 pacientes com colesterol perigosamente cima que não respondiam à medicação convencional. O objetivo era estimar a segurança de cinco doses diferentes de uma infusão genética administrada por meio da CRISPR-Cas9, uma espécie de tesoura biológica capaz de trinchar um ponto genético específico para modificar, ativar ou desativar um gene.

Os participantes receberam doses que variaram de 0,1 a 0,8 miligramas por quilograma de peso corporal. Os quatro pacientes que receberam a ração mais subida — 0,8 mg/kg — apresentaram, posteriormente dois meses, uma redução média de 55% nos triglicerídeos e de quase 50% no colesterol LDL. Os resultados atualizados, posteriormente 12 meses, mostraram que esses números se mantiveram estáveis: queda de quase 48% nos triglicerídeos e de tapume de 53% no LDL.

“Esses novos dados basicamente indicam que a redução do colesterol LDL e dos triglicerídeos observada 60 dias posteriormente o tratamento persistiu por mais de um ano”, disse o Dr. Luke Laffin, responsável principal do estudo e cardiologista preventivo do Instituto Cardíaco, Vascular e Torácico da Cleveland Clinic. “Em pessoas que tomaram a ração mais subida, a redução parece ser duradoura e segura.”

Uma revolução potencial no tratamento de doenças cardíacas

A lipoproteína de baixa densidade (LDL) é conhecida porquê colesterol “ruim” e desempenha papel medial nas doenças cardíacas — a principal pretexto de morte em adultos nos Estados Unidos e no mundo. Os triglicerídeos, outro tipo de gordura presente no sangue, também estão associados ao aumento do risco cardiovascular.

A possibilidade de um tratamento único, sem premência de medicação contínua, empolgou especialistas. A Dra. Ann Marie Navar, cardiologista preventiva e professora associada de cardiologia do UT Southwestern Medical Center em Dallas, que não participou do estudo, destacou o impacto potencial para pacientes jovens.

“Se você tem 20 anos e colesterol muito cima, pode fazer muito mais sentido optar por um tratamento único que não exija tomar um comprimido todos os dias ou uma injeção a cada duas semanas pelos próximos 60 anos”, disse Navar. “O potencial disso é enorme.”

Os dados são principalmente relevantes diante de um problema crônico na adesão ao tratamento. Pesquisadores estimam que unicamente metade dos pacientes toma seus medicamentos para colesterol em mais de 80% das vezes, e entre 33% e 50% abandonam o uso de estatinas no primeiro ano. “Apesar de existirem muitas terapias disponíveis, a maioria das pessoas não tem o LDL sob controle”, completou Navar.

A tecnologia age diretamente no fígado

Diferentemente da mutação oriundo, que afeta todas as células do organização, a novidade terapia CRISPR-Cas9 concentra seu efeito exclusivamente no fígado — órgão responsável pela síntese de triglicerídeos, pela produção de colesterol e pela remoção do excesso da manante sanguínea. Segundo Nissen, esse direcionamento específico é tranquilizador do ponto de vista da segurança a longo prazo, tornando menos provável que genes em outras partes do corpo sejam inadvertidamente editados.

Efeitos colaterais e segurança

Os efeitos colaterais observados no estudo inicial foram classificados porquê mínimos, consistindo principalmente em irritação nos locais de infusão. Um paciente sofreu hérnia de disco na poste, e outro apresentou elevação temporária nas enzimas hepáticas, que se normalizaram em duas semanas.

Houve também uma redução de 20% no HDL, a lipoproteína de subida densidade conhecida porquê “colesterol bom”, tanto dois meses quanto um ano posteriormente o tratamento.

Um óbito ocorreu seis meses posteriormente a infusão. O paciente tinha doença cardiovascular extensa e avançada e havia recebido a ração mínima de 0,1 mg/kg — ração que, segundo os pesquisadores, não produz efeito terapêutico. “Não acreditamos que a morte dele tenha qualquer implicação para o estudo”, afirmou Nissen. “Ou por outra, a FDA recomendou que essas pessoas sejam acompanhadas por 15 anos posteriormente o término dos ensaios clínicos para verificar se há efeitos adversos a longo prazo. Isso será feito.”

Conferência com medicamentos existentes

Os medicamentos já disponíveis no mercado são capazes de reduzir o colesterol LDL a patamares semelhantes aos observados no estudo. “Na verdade, alguns medicamentos são um pouco mais potentes”, reconheceu o Dr. Pradeep Natarajan, diretor de cardiologia preventiva do Hospital Universal de Massachusetts e professor associado de medicina da Faculdade de Medicina de Harvard, em Boston, que não participou da pesquisa.

Um nível típico de LDL gira em torno de 100. Cardiologistas, porém, frequentemente recomendam que pacientes com doenças cardíacas preexistentes ou com colesterol geneticamente difícil de controlar busquem níveis de 40 ou 50 — um pouco extremamente difícil de conseguir unicamente com dieta e mudanças no estilo de vida, segundo Natarajan.

Próximos passos e excitação público

Um novo tentativa galeno, envolvendo até 40 participantes que receberão a ração mais subida, já está em curso nos Estados Unidos e na Austrália. Os resultados devem refinar as expectativas de longo prazo, segundo Laffin. A pesquisa ainda precisa proceder para as fases 2 e 3 dos ensaios clínicos e obter aprovação da Food and Drug Administration (FDA) antes que o procedimento possa ser disponibilizado de forma ampla — processo que frequentemente leva anos.

“Um dos resultados mais surpreendentes do estudo foi a resposta do público, que demonstrou interesse em participar desses ensaios clínicos”, disse Laffin. “As pessoas ligavam para a Associação Americana do Coração, para nós na Cleveland Clinic — havia muito excitação. Não sabíamos que os pacientes estariam dispostos a se sujeitar a um tratamento genético, mas, claramente, estão.”

O Dr. Steven Nissen, responsável sênior do estudo e diretor acadêmico do Instituto Cardíaco, Vascular e Torácico da Família Sydell e Arnold Miller da Cleveland Clinic, em Ohio, resumiu a magnitude do progresso: “Se você me perguntasse há 15 anos se poderíamos ter feito um pouco assim, eu teria pensado que você estava louco.”

“Será que um pouco assim é realmente um procedimento único? Essa sempre foi a questão”, acrescentou Laffin. Os dados de um ano, segundo ele, indicam que a resposta pode ser sim.